“從(cong) 本質來看，現在的製劑技術是工業(ye) 2.0時代的產(chan) 物，即等材製造；而3D打印藥物技術是工業(ye) 4.0時代的產(chan) 物。”近日，南京三迭紀醫藥科技有限公司創始人、首席執行官成森平博士向21世紀經濟報道記者介紹，3D打印技術應用於(yu) 製藥行業(ye) 天然具有數字化屬性。

相比傳(chuan) 統製劑技術，3D打印技術的數字化設計和製造的高靈活性在製藥上展現出優(you) 勢，如可根據疾病機製和藥物機理設計藥物劑型，包括製劑產(chan) 品的外部形狀和內(nei) 部結構、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實現複雜結構製劑的快速生產(chan) 。

因其快速、靈活和精準控製釋放的特點，藥物3D打印在規模化生產(chan) 和個(ge) 性化用藥兩(liang) 個(ge) 方向上具備廣闊的應用前景，也將推動製藥行業(ye) 邁入智能製藥新時代。

成森平指出，跟產(chan) 品類公司路徑完全不一樣，平台技術型公司基本要靠一己之力從(cong) 科學到技術，技術到產(chan) 品，產(chan) 品到法規，法規到商業(ye) 化，商業(ye) 化到資本化，走通一個(ge) 全鏈條。

“工業(ye) 4.0時代產(chan) 物”

1996年麻省理工學院材料科學與(yu) 工程學院教授Michael Cima首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用於(yu) 製藥。從(cong) 那時起，製藥公司和研究機構對3D打印在製藥領域的探索熱情逐漸高漲。

2015年，美國3D打印公司Aprecia開發的全球首款3D打印藥物——治療癲癇的SPRITAM（左乙拉西坦）獲美國FDA批準上市，並於(yu) 次年正式走向市場。繼SPRITAM之後，2021年1月，中國3D打印藥物公司三迭紀的首款產(chan) 品T19獲得美國FDA的新藥臨(lin) 床試驗 (IND) 批準，用於(yu) 治療類風濕性關(guan) 節炎，預計將於(yu) 2023年向美國FDA遞交上市申請。

成森平介紹，在數字化優(you) 勢方麵，3D打印技術能夠實現數字化的藥物開發方法，智能化的生產(chan) 模式，可實現程序化精準控製藥物釋放。“從(cong) 本質來看，現在的製劑技術是工業(ye) 2.0時代的產(chan) 物，即等材製造；而3D打印藥物技術是工業(ye) 4.0時代的產(chan) 物，通過把計算機上的藍圖變成實物，具有數字化的屬性，所以將3D打印技術應用於(yu) 製藥行業(ye) 也天然具有數字化屬性。”

相比傳(chuan) 統製劑技術，3D打印技術的數字化設計和製造的高靈活性在製藥上展現出優(you) 勢，如可根據疾病機製和藥物機理設計藥物劑型，包括製劑產(chan) 品的外部形狀和內(nei) 部結構、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實現複雜結構製劑的快速生產(chan) 。

具體(ti) 來看，不同的結構設計，可提高藥物療效或降低副作用。3D打印的藥物具有複雜的內(nei) 部結構，通過藥片內(nei) 部的結構設計來精準的控製藥物釋放，從(cong) 而滿足各種各樣的臨(lin) 床需求。舉(ju) 例來說，起始釋放時間可通過調整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控製，而藥物的釋藥速率可通過改變藥芯的幾何形狀結構和暴露麵積來調節，讓藥物釋放後達峰的時間，與(yu) 發病高峰期吻合。另外，通過一個(ge) 藥片裏多個(ge) 獨立腔室的設計，也可將不同的釋藥方式靈活組合，實現複方。

因其快速、靈活和精準控製釋放等特點，3D打印藥物在規模化生產(chan) 和個(ge) 性化用藥兩(liang) 個(ge) 方向上具備廣闊的應用前景。

據了解，一粒3D打印藥片打印成型平均耗時隻需兩(liang) 、三分鍾。此外，由於(yu) 精準進料，可以大幅度提高藥物原材料的使用率，降低成本。

成森平還指出，3D打印是一個(ge) 可以實現個(ge) 性化藥物生產(chan) 的工具。“我們(men) 預測在接下來10—20年，3D打印技術隻是個(ge) 性化藥物中一個(ge) 必要但不是充分的條件，還需要有跟疾病相關(guan) 和藥物作用機製很多的科學積累，特別是數字醫學這些積累，所以要有大量數據的基礎，然後才有可能為(wei) 個(ge) 人去提供專(zhuan) 門定製化的藥物。”

3D打印藥物難點在哪？

3D打印藥物難點在哪？成森平表示，一是技術的走通；實際上，做3D打印藥物是底層的製藥技術，不是一種技術的微創新，意味著在全部技術能力都要走通，包括開發專(zhuan) 為(wei) 製藥研製的3D打印設備，打印材料的研究體(ti) 係，以及3D打印新型製劑的研究方法。此外，還要研究用該技術開發的新型製劑在體(ti) 外體(ti) 內(nei) 的機製問題，這樣才算做到真正完成第一步，即技術的走通。

但如何利用該技術幫助藥企更好地開發產(chan) 品，推動行業(ye) 智能化則充滿挑戰。成森平進一步指出，藥物3D打印技術是技術和手段，至於(yu) 用其開發何種產(chan) 品其實是商業(ye) 的選擇。“廣義(yi) 上來說，無論對於(yu) 新分子藥、改良型藥物，還是仿製藥，3D打印藥物都可以有所作為(wei) ，但從(cong) 商業(ye) 回報上來看，我們(men) 主要做新分子藥和改良型藥物，產(chan) 品都是全球化產(chan) 品。”

二是把各國的法規路徑走通；有了技術之後，還需要通過產(chan) 品能夠把每個(ge) 國家，或者某些特定國家的法規路徑走通。因為(wei) 製藥行業(ye) 是一個(ge) 強監管的行業(ye) ，在任何一個(ge) 國家上市都要經過這個(ge) 國家藥監法規部門的審批，且新的製藥技術審批過程極其嚴(yan) 苛。

此外，成森平還表示，除走通技術、產(chan) 品、法規外，還需走通商業(ye) 化，甚至是資本化路徑。“跟產(chan) 品類公司路徑完全不一樣，平台技術型公司基本要靠一己之力從(cong) 科學到技術，技術到產(chan) 品，產(chan) 品到法規，法規到商業(ye) 化，商業(ye) 化到資本化，做完一個(ge) 全鏈條。”

成森平指出，做完一個(ge) 全鏈條，首先需要很長時間，第二需要很多錢，第三需要非常強的創新創造能力，第四需要公司強大的運營能力。因此，3D打印藥物賽道有天然的壁壘，不會(hui) 有很多公司會(hui) 紮堆進入；但隻要成功，便會(hui) 形成技術和專(zhuan) 利壟斷，帶來巨大的商業(ye) 紅利。

Aprecia產(chan) 品SPRITAM 是基於(yu) 粉末粘結技術，該藥由層積製成，內(nei) 部有很多孔隙，僅(jin) 需口腔內(nei) 唾液即可迅速溶解；而三迭紀采用的是其獨創的 MED（熱熔擠出沉積）3D 打印技術。

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粉末粘結打印（PB）最早被應用到製藥領域，已經成功實現產(chan) 業(ye) 化，可用於(yu) 製備熱穩定性差的藥物，並能實現非常高的載藥量，打印的藥片具有疏鬆多孔的內(nei) 部結構。熱熔擠出沉積（MED）打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體(ti) ，通過精密的擠出機構，以及對材料溫度和壓力的準確控製，將含藥熔融體(ti) 以高精度擠出，層層打印成型，製備成預先設計的三維結構藥物製劑。

成森平介紹，在第一個(ge) 階段，MED技術主要用來做小分子藥物，90%以上的小分子都可以適用；盡管三迭紀也在探索一些生物藥。

另外，成森平指出，輔料的選擇上，盡管有100多種高分子材料，但並沒有相應工藝體(ti) 係下的研究數據，因此不能直接把這些材料曾經的研究成果直接用在MED的領域。

據了解，三迭紀的首款藥物T19就是由其MED技術開發而成。T19是根據時辰治療學原理，針對類風濕性關(guan) 節炎症狀的晝夜節律變化自主設計開發的3D打印藥物。患者睡前服用T19，血液中的藥物濃度會(hui) 在疼痛、關(guan) 節僵硬及功能障礙等疾病症狀最嚴(yan) 重的早晨達到高峰，並維持其日間血藥濃度，可實現藥物釋放的最佳效果。