藥物的開發和生產(chan) 是一個(ge) 嚴(yan) 格且漫長的過程，其技術進步和迭代非常緩慢。尤其是作為(wei) 占據藥物市場半壁江山的固體(ti) 製劑，100多年來一直沒有出現顛覆性技術。

2015年全球第一款3D打印藥物獲美國FDA批準上市，標誌著3D打印這種新興(xing) 技術正式進入藥物開發和生產(chan) 領域，並獲得監管部門的認可。中國的新銳醫藥科技公司三迭紀運用3D打印原理，開發了MED 3D 打印這種全新的、普遍適用於(yu) 固體(ti) 製劑的製劑開發和生產(chan) 技術，實現了藥物釋放控製的程序化、製劑開發的數字化以及藥物生產(chan) 的連續化和智能化，使得製劑開發更快、藥物療效更優(you) 、生產(chan) 質量更好。在全球醫藥創新者的共同努力下，傳(chuan) 統製藥行業(ye) 工業(ye) 4.0時代的大幕正在開啟，一個(ge) 智能製藥的新時代即將到來。

3D打印技術概況

3D打印技術(Three Dimension Printing，3DP) 也稱為(wei) 增材製造技術(Additive Manufacturing, AM)，它的理念起源於(yu) 19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術，直到上世紀80年代末由麻省理工學院開發才有了雛形。3D打印技術是根據計算機輔助設計(CAD)或斷層掃描(CT)設計三維立體(ti) 數字模型，在電腦程序控製下，采用“分層打印，逐層疊加”的方式，通過金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地製造具有特殊外型或複雜內(nei) 部結構的物體(ti) 。

3D打印技術在機械製造、航空航天、建築工程、醫學工程及珠寶飾品等領域已得到廣泛應用。按照 美 國 材 料 與(yu) 試 驗 協 會(hui) （ASTM）F42增材製造技術委員會(hui) 的分類標準, 3D打印技術可分為(wei) 7類：材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）、光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）、定向能量沉積技術(Directed Energy Deposition)和薄膜層積技術（Sheet Lamination）。

藥物3D打印技術

藥物3D打印是近年來一個(ge) 新興(xing) 的技術領域。1996年，麻省理工學院的Michael Cima教授首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用於(yu) 製藥。之後，3D打印技術相比傳(chuan) 統製劑技術，以其在產(chan) 品設計複雜度、個(ge) 性化給藥和按需製造等幾個(ge) 方麵的優(you) 勢，吸引了不少藥物公司和研究機構對此進行探索。其中材料擠出成型技術、粘合劑噴射成型技術、材料噴射成型技術、粉末床熔融成型技術和光聚合固化技術這5種3D打印技術都被嚐試應用於(yu) 製藥。

表1 藥物3D打印技術特點及適用劑型

注：藥物3D打印技術的英文全稱和縮寫(xie) ：熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling, FDM），熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED），直接粉末擠出（Direct Powder Extrusion, DPE），熔融滴注成型（Melt Drop Deposition, MDD），半固體(ti) 擠出（Semi-Solid Extrusion, SSE），按需噴墨打印（Drop-on-demand, DOD），粉末粘結（Powder Binding, PB）,選擇性激光燒結（Selective Laser Sintering, SLS），光固化成型（Stereolithography, SLA）。

圖1 部分用於(yu) 製藥的3D打印技術原理圖

1. 材料擠出成型

得益於(yu) 良好的微觀控製與(yu) 空間設計能力，材料擠出成型技術可通過構建複雜的幾何形狀與(yu) 內(nei) 部三維結構，實現對藥物釋放的控製。

作為(wei) 最普及的3D打印技術之一，熔融沉積成型（FDM）憑借設備成本低、操作靈活等優(you) 點，被廣泛應用於(yu) 藥物3D打印研究中，但也暴露出不少的缺點。

1） 可選材料少。FDM 3D打印需要預先製備含藥線材，所製備的線材需要有適合的機械強度和彈性，避免打印過程中發生彎曲或破碎影響打印質量和精度，對藥用原料和輔料的選擇有較大限製。

2）處方開發時間長。可直接製備線材的藥用輔料種類少，一般需要通過加入增塑劑或其他輔料改善線材的機械強度和彈性，會(hui) 耗費大量時間用於(yu) 含藥線材的處方開發和優(you) 化。

3）不利於(yu) 連續化和規模化生產(chan) 。線材製備和打印分步完成， 單台FDM的生產(chan) 速率和產(chan) 能僅(jin) 能實現每天製備150片左右。

4）藥物打印精度差。FDM±10%左右的打印誤差（質量偏差）較難滿足藥物製劑產(chan) 品精度要求和生產(chan) 穩定性需求。

5）使用商用FDM打印機難以實現複雜的製劑內(nei) 部結構。多數商用FDM打印機隻配備單個(ge) 打印頭使用單一材料，很難滿足製劑設計上使用多種材料構建藥片內(nei) 部三維結構的需求。對單一材料構建的藥物劑型，研究人員隻能通過改變藥片打印填充密度和藥片的表麵積/體(ti) 積比等方式來調節釋放速率，複雜的釋放方式幾乎無法實現。或者將FDM和注塑成型等其他製備手段結合，借此實現稍複雜的藥物控製釋放的概念研究。這樣的製備手段構建的3D打印藥物對釋放控製的靈活性和精度不高，技術也很難真正應用於(yu) 藥物產(chan) 品的開發。

這些缺陷阻礙了FDM技術真正應用到製劑產(chan) 品開發和商業(ye) 化生產(chan) 上，正如默沙東(dong) 3D打印藥物首席科學家Adam Procopio在“3D打印藥物製劑的機遇與(yu) 挑戰”一文中所說，找到解決(jue) 上述缺陷的技術方案，包括開發一種全新的3D打印技術來替代FDM，已經成為(wei) 3D打印藥物行業(ye) 的下一個(ge) 突破點。

同樣基於(yu) 材料擠出的原理，為(wei) 了更好地適用於(yu) 製藥，熱熔擠出沉積（MED）、直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這3種新的3D打印技術應運而生。

和FDM相比，直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）通過使用粉末原料減少了在材料選擇上的限製，同時也避免了冗繁的含藥線材處方開發過程。直接粉末擠出（DPE）可實現僅(jin) 用8克粉末打印藥片，充分體(ti) 現了3D打印在按需生產(chan) 上的靈活性。但直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這兩(liang) 種技術需要通過研磨粉碎或製粒等前置步驟預混藥物原料和輔料，較難實現連續化生產(chan) 。熔融滴注成型（MDD）也存在清洗困難、難以批量放大生產(chan) 的問題。從(cong) 打印精度來說，這兩(liang) 種藥物3D打印技術與(yu) FDM相當，所報道的藥物打印的質量偏差大部分都在±10%以上。而熱熔擠出沉積（MED）技術則根據高分子藥用輔料的特征為(wei) 藥物領域的應用量身定製，在工程學上也是完全按照MED的工藝對設備進行設計和研製。

圖2 MED 3D打印原理圖

如圖2所示，MED 3D打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體(ti) ，通過精密的擠出機構，以及對材料溫度和壓力的準確控製，將含藥熔融體(ti) 以高精度擠出，層層打印成型，製備成預先設計的三維結構藥物製劑。整個(ge) 工藝過程無需製備線材，也沒有二次加熱。並且，比直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）有優(you) 勢的是，MED使用混勻擠出裝置，可有效實現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為(wei) 連續化進料和打印提供了可能。獨特的精密擠出裝置可實現高精度打印，可將藥片質量偏差控製在±1%以下。多個(ge) 打印站（對應多種不同物料）協同打印和打印頭陣列等創造性的工程學技術手段，實現了隨心所欲地利用多材料構建藥物複雜的內(nei) 部三維結構，以及高效率、高通量的規模化生產(chan) ，解決(jue) 了前述幾種材料擠出原理3D打印技術在藥物製備上的所有缺點。迄今，MED是固體(ti) 製劑領域最普適和最具臨(lin) 床應用價(jia) 值的3D打印藥物技術。

2. 粘合劑噴射成型

粘合劑噴射成型技術以粉末粘結打印（PB）為(wei) 代表，它是最早被應用到製藥領域的3D打印技術，已經成功實現了產(chan) 業(ye) 化。粉末粘結生產(chan) 過程中沒有加熱，可用於(yu) 製備熱穩定性差的藥物，並能實現非常高的載藥量，尤其適用於(yu) 高劑量、需要快速起效的治療中樞神經係統疾病類藥物。粉末粘結打印的藥片具有疏鬆多孔的內(nei) 部結構，在遇水後數秒內(nei) 快速崩解，有助於(yu) 提升吞咽困難的老年患者和兒(er) 童患者的服藥順應性。

然而，受限於(yu) 粉末粘結的原理，它在藥物釋放和產(chan) 品生產(chan) 上仍存在諸多缺陷。隻能使用單一組分的材料，在產(chan) 品設計上缺乏靈活性，較難實現複雜的藥物釋放或藥物複方。在工藝上需要預製均勻分布且流動性較好的藥物和輔料混合粉末，在粉塵控製上難度高、程序複雜，生產(chan) 完成後需進行除粉和粉末回收，並對藥片進行幹燥處理。因為(wei) 藥片由粘合劑粘接成型，內(nei) 部多孔，藥片外表較粗糙且容易破碎，包裝要求高，且不便於(yu) 運輸。

3. 粉末床熔融成型

可應用於(yu) 製備藥物的粉末床熔融成型技術主要是選擇性激光燒結（SLS）。與(yu) 粉末粘結3D打印類似，選擇性激光燒結（SLS）在工藝上需要預製含藥和激光吸收劑的粉末，並在後期進行除粉和粉末回收，與(yu) 粉末粘結有相似的挑戰。SLS在藥物製劑內(nei) 部三維結構設計上也不具備靈活性，但激光掃描速度可影響含藥粉末吸收光能量後的熔融程度，繼而影響打印出的藥片的緊實度，可通過此手段一定程度上實現對藥物釋放速率的控製。目前應用於(yu) 藥物3D打印的SLS打印機多為(wei) 單激光束，逐點熔融逐層堆積成型的過程限製了SLS在藥物規模化生產(chan) 上的應用。

4. 材料噴射成型

按需噴墨打印（DOD）是主要的用於(yu) 藥物3D打印的材料噴射成型類技術，可將微小液滴高頻噴射到打印平台上或載體(ti) 結構中堆積成型。按需噴墨打印（DOD）可用於(yu) 製備脂質遞藥係統，改善藥物的溶解度和口服生物利用度，也可用於(yu) 傳(chuan) 統製藥工藝比較困難的極低劑量規格藥物生產(chan) 。但它在材料選擇上有一定限製，一般隻能采用低黏度的藥用輔料。受限於(yu) 打印原理，按需噴墨打印速度較慢，限製了它在3D打印藥物上的進一步應用。這一缺陷未來有望通過陣列式噴墨打印的方式得以改善。

5. 光聚合固化技術

光固化成型（SLA）也有少量應用於(yu) 3D打印藥物探索性研究的案例。多數光聚合樹脂的單體(ti) 具有毒性，需要在打印完成後與(yu) 藥片分離並清除幹淨。而且，可作為(wei) 藥用輔料的光聚合樹脂種類非常有限。同時，光聚合反應產(chan) 生的自由基容易與(yu) 藥物發生反應。這些缺點都限製了此技術應用於(yu) 3D打印製藥。

全球藥物3D打印技術的研究和開發現狀

1996年，麻省理工學院的粉末粘結3D打印技術（PB）在製藥領域的應用授權給美國新澤西的公司Therics，從(cong) 此全球第一家3D打印藥物公司誕生了。Therics基於(yu) 粉末粘結的技術原理，著手開發藥物3D打印技術TheriForm。因為(wei) 技術開發的高難度和長周期，Therics並沒有成功實現PB在製藥行業(ye) 的產(chan) 業(ye) 化。

2003年，3D打印藥物專(zhuan) 業(ye) 公司Aprecia成立， 他們(men) 重新許可了PB技術用於(yu) 製藥的權利。根據PB技術的原理，Aprecia公司曆經近10年，成功開發了可大規模生產(chan) 的ZipDose製藥技術。2015年7月31日，Aprecia使用ZipDose技術開發的第一款3D打印藥物產(chan) 品Spritam獲得美國FDA批準，標誌著3D打印作為(wei) 一種新興(xing) 製藥技術獲得美國監管機構的認可，也掀起了一輪3D打印藥物研究的熱潮。

FDA於(yu) 2014年成立的旨在幫助和鼓勵醫藥行業(ye) 實施創新技術的新興(xing) 技術小組（Emerging Technology Team, ETT）也參與(yu) 了產(chan) 品審批，保障了使用全新製藥技術的Spritam產(chan) 品順利獲批。

盡管理論上可用於(yu) 製藥的3D打印技術有多種，但每一種原理都要為(wei) 滿足製藥要求和藥品法規而開發專(zhuan) 用的技術。專(zhuan) 用技術開發的過程涉及多個(ge) 環節，包括專(zhuan) 用3D打印藥物設備的整機設計和製造，為(wei) 製藥工藝和藥物劑型設計所進行的輔料研究，以及為(wei) 藥物三維結構劑型的釋放機製進行體(ti) 內(nei) 外研究和驗證。因此，專(zhuan) 用技術的開發需要工程學、材料學和藥學等諸多專(zhuan) 業(ye) 學科人才的通力合作。在每一個(ge) 技術方向，這幾個(ge) 學科真正可以借鑒的前期研究成果都很有限，都需要從(cong) 頭開始搭建科學的研究體(ti) 係，進行係統的研究工作和技術開發，並通過學科間的協作和每個(ge) 學科取得的階段性研究成果，來相互影響和推進技術的進步和成熟。專(zhuan) 有技術實現產(chan) 業(ye) 化的過程，還會(hui) 涉及3D打印技術的規模化生產(chan) ，這在整個(ge) 3D打印領域都處於(yu) 早期探索的階段，沒有成熟的可借鑒的模式。專(zhuan) 有技術開發成熟後，還需要通過產(chan) 品的注冊(ce) 申報來和法規部門合作，共同製定新技術的法規和指南。

藥物3D打印領域雖然麵對一個(ge) 高達數千億(yi) 美元的固體(ti) 製劑藍海市場，但專(zhuan) 有技術的開發和產(chan) 業(ye) 化需要大量的時間和資金，更需要極強的創新創造能力，還需要領域內(nei) 出現領軍(jun) 型企業(ye) ，來走通技術開發、產(chan) 品開發、法規注冊(ce) 的道路，並實現商業(ye) 化的成功。目前，全球3D打印藥物行業(ye) 仍處於(yu) 萌芽期。從(cong) 3D打印藥物的全球格局（圖3）來看，3D打印藥物公司和活躍研究機構主要分布在歐洲、美國和中國，按照技術成熟度及應用方向可分為(wei) 藥物產(chan) 品商業(ye) 化開發、個(ge) 性化給藥以及早期概念研究這3類。

圖3 3D打印藥物全球格局

1. 藥物3D打印產(chan) 品商業(ye) 化開發

全球範圍內(nei) 將3D打印技術應用到藥物產(chan) 品商業(ye) 化開發階段的隻有兩(liang) 家公司，美國的Aprecia和中國的三迭紀,他們(men) 都是3D打印藥物專(zhuan) 業(ye) 公司。在這個(ge) 方向進行探索的還包括美國默沙東(dong) 和德國默克兩(liang) 家大型跨國藥企。

表2 3D打印藥物產(chan) 品商業(ye) 化開發方向的公司

1）Aprecia

作為(wei) 3D打印藥物領域的開創者之一，Aprecia在2003年成立伊始就確立了把先進的3D打印藥物技術應用到藥物產(chan) 品開發，並實現商業(ye) 化生產(chan) 的目標。2007年Aprecia根據麻省理工學院的粉末粘結3D打印技術（PB）開發出了ZipDose製藥技術的雛形，並在接下來的4-5年完善了這項技術，開發出規模化滿足GMP要求的藥物生產(chan) 係統，實現了10萬(wan) 片/天的藥物生產(chan) 。首款抗癲癇藥物產(chan) 品Spritam（左乙拉西坦）於(yu) 2015年獲批上市後，雖然掀起了3D打印藥物的研究熱潮，但由於(yu) 活性藥物成分左乙拉西坦的商業(ye) 競品較多，在市場上反響平平。之後，Aprecia根據自身的技術優(you) 勢，轉型成為(wei) 一家藥物製劑技術平台公司，在商業(ye) 模式上以新藥產(chan) 品合作開發和生產(chan) 為(wei) 主，與(yu) 大型跨國藥企和生物技術公司開展全球化商業(ye) 合作。

在技術上，Aprecia則尋求進一步的突破，通過研發吸塑包裝內(nei) 打印（In-Cavity Printing）的新一代ZipDose 3D打印技術，提升產(chan) 品設計和生產(chan) 的靈活性，並通過打印前對含藥粉末顆粒的包衣“預加工”，為(wei) 開發和生產(chan) 緩控釋藥物創造了可能。在設備上，Aprecia基於(yu) Zipdose的原理，開發了一係列具有不同產(chan) 能的GMP 3D 打印設備，可用於(yu) 藥物產(chan) 品的早期開發以及孤兒(er) 藥產(chan) 品的按需生產(chan) 。2020年底，Aprecia和美國橡樹嶺國家實驗室達成了長期戰略合作，期望通過合作實現對ZipDose 3D打印生產(chan) 設備的升級，進一步拓展ZipDose技術在藥物3D打印領域的應用。

2）三迭紀（Triastek）

南京三迭紀醫藥科技有限公司（以下簡稱“三迭紀”，英文名Triastek）在2015年7月成立於(yu) 中國南京，由具有中美兩(liang) 國創業(ye) 經曆的成森平博士與(yu) 美國製劑界專(zhuan) 家和教育家李霄淩博士聯合創立。三迭紀致力於(yu) 建設全新的3D打印藥物技術平台，全球首創了MED 3D打印藥物技術，開發了從(cong) 藥物劑型設計、數字化產(chan) 品開發，到智能製藥全鏈條的專(zhuan) 有3D打印技術平台。這種新興(xing) 技術顛覆了傳(chuan) 統固體(ti) 製劑的開發和生產(chan) 方式，以及藥物傳(chuan) 遞方式。

通過獨特的藥物製劑內(nei) 部三維結構設計，MED可精準地實現藥物釋放時間、部位和速率的程序化控製，還可對藥物釋放方式進行靈活組合，能夠解決(jue) 現有製劑技術無法解決(jue) 的問題，為(wei) 滿足各種臨(lin) 床需求提供豐(feng) 富的產(chan) 品設計手段。開創的“劑型源於(yu) 設計（Formulation by Design, 3DFbD）”的數字化製劑開發方法，變革了傳(chuan) 統試錯型製劑開發方式，可大幅提高新藥產(chan) 品開發的效率和成功率，降低開發時間和成本。三迭紀所研製的連續化和智能化MED 3D打印藥物產(chan) 線，製劑生產(chan) 一次成型，通過過程分析技術（PAT）實時控製質量，在產(chan) 品質量和生產(chan) 成本上均顯著優(you) 於(yu) 傳(chuan) 統製劑，這種數字化的生產(chan) 過程將變革藥企的生產(chan) 管理模式和法規的監管方式。

2020年4月，MED 3D打印技術在美國FDA新興(xing) 技術組（ETT）立項，ETT認為(wei) 這是一種全新的調控釋放的固體(ti) 製劑生產(chan) 手段，並對這種全自動的集成過程分析技術（PAT）和反饋控製的工藝創新高度認可。2021年1月，三迭紀用MED 3D打印技術開發的首個(ge) 藥物產(chan) 品T19獲得美國FDA的新藥臨(lin) 床批準（IND），該產(chan) 品是全球第二款向美國FDA遞交IND的3D打印藥物產(chan) 品，也是中國首個(ge) 進入注冊(ce) 申報階段的3D打印藥物產(chan) 品。這是3D打印技術在全球製藥領域的重大突破。

三迭紀改變了3D打印母技術和專(zhuan) 利集中在歐美國家的局麵。經過五年的技術開發，三迭紀已成為(wei) 全球3D打印藥物領域專(zhuan) 利布局最完整和申請數量最多的機構。專(zhuan) 利申請涵蓋藥物三維結構劑型設計、3D打印藥物專(zhuan) 有設備和3D打印數字化藥物開發方法3大類19個(ge) 專(zhuan) 利家族113項專(zhuan) 利申請，核心專(zhuan) 利在中國、美國、歐洲和日本等主要醫藥市場國家均有布局。

除了Aprecia和三迭紀之外，Merck KGaA（德國默克）和Merck（美國默沙東(dong) ）也開始布局和嚐試使用3D打印技術開發可商業(ye) 化的藥物產(chan) 品，目前兩(liang) 家公司都處於(yu) 使用3D打印技術加速藥物產(chan) 品早期開發的階段。

3）Merck KGaA（德國默克）

Merck KGaA（德國默克）於(yu) 2020年2月宣布，計劃使用粉末床熔融3D打印技術開發和生產(chan) 藥物用於(yu) 臨(lin) 床試驗，並與(yu) 全球最大的選擇性激光燒結（SLS）3D打印設備製造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協議，開發規模化藥用3D打印設備用於(yu) 商業(ye) 化生產(chan) ，預估在未來可實現10萬(wan) 片/天的產(chan) 能。與(yu) 傳(chuan) 統製藥技術相比，默克認為(wei) 3D打印技術能夠提供快速靈活的方法來生產(chan) 具有不同成分、劑量或釋放特性的藥物配方，簡潔的生產(chan) 工藝可以讓藥片製造變得更快、更便宜，不僅(jin) 可以加速新藥產(chan) 品的研發，也可以有效節約成本昂貴的原料藥在處方開發階段的消耗。

另一方麵，德國默克的藥用輔料公司也使用FDM 3D打印對製備線材的藥用輔料和載藥後的釋放行為(wei) 進行了研究，並且基於(yu) 阿博格的塑料無模成型（Arburg Plastic Freeforming, APF）技術開發了熔融滴注成型（MDD）技術，但都處於(yu) 早期探索階段。

4）Merck（美國默沙東(dong) ）

Merck（美國默沙東(dong) ）選擇使用FDM技術作為(wei) 一種工具來加速具有藥物釋放需求的新藥產(chan) 品早期開發。他們(men) 通過FDM和灌注打印結合的方式，快速製備小批量的不同釋藥特征的藥物劑型，由早期臨(lin) 床試驗篩選出具有理想藥時曲線的藥物劑型原型，但到臨(lin) 床中後期和商業(ye) 化生產(chan) 階段時，默沙東(dong) 仍然沿用傳(chuan) 統製藥技術進行生產(chan) 。

2. 3D打印個(ge) 性化製藥

除了用於(yu) 藥物產(chan) 品開發和大規模生產(chan) 外，3D打印技術在調節藥物劑量、藥物組合和生產(chan) 方式上的靈活性，使得它非常適用於(yu) 個(ge) 性化製藥，為(wei) 根據患者個(ge) 體(ti) 需要、基因特征、疾病狀態、性別和年齡的藥物定製化生產(chan) 提供了可能。患者可以根據自身實際需求定製藥片中的藥物劑量，以減少因攝入劑量過高而產(chan) 生的個(ge) 體(ti) 副作用。患者需要服用的多種藥物也可通過3D打印定製到單個(ge) 藥片中，避免漏服和誤服，提高服藥順應性。3D打印技術還可實現外觀、口感等的個(ge) 性化定製，尤其是在兒(er) 童用藥方麵，可通過打印個(ge) 性化的形狀、顏色和口味的藥片提高兒(er) 童患者的服藥依從(cong) 性。

在3D打印個(ge) 性化製藥方向上，主要參與(yu) 者是大型跨國藥企AstraZeneca（英國阿斯利康）、獨立研究機構TNO和3家專(zhuan) 業(ye) 3D打印藥物公司FabRx、Multiply Labs和DiHeSys。主要商業(ye) 應用場景是針對醫院藥房和門診，即時打印個(ge) 性化藥片，為(wei) 個(ge) 性化的治療劑量提供了一種快速和自動化的選擇。

1）FabRx

FabRx由英國倫(lun) 敦大學學院（University College London, UCL）的兩(liang) 位教授Abdul Basit和Simon Gaisford在2014年創建，是3D打印藥物領域最活躍的公司之一。成立至今，他們(men) 探索和研究了各種3D打印藥物技術，包括熔融沉積成型（FDM）、光固化（SLA）、選擇性激光燒結（SLS）和半固體(ti) 擠出（SSE），發表了3D打印藥物相關(guan) 學術文章40餘(yu) 篇，並出版名為(wei) “3D Printing of Pharmaceuticals”的專(zhuan) 業(ye) 書(shu) 籍。針對個(ge) 性化給藥，FabRx開發了桌麵3D打印機M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，並於(yu) 2019年9月在西班牙Santiago de Compostela一家醫院進行了兒(er) 童臨(lin) 床試驗，為(wei) 患有罕見的代謝紊亂(luan) —楓糖尿病(MSUD)的兒(er) 童製備了個(ge) 性化藥物劑型。FabRx新開發的直接粉末擠出（DPE）技術，可快速靈活地製備多種藥物劑型，能更好地應用於(yu) 個(ge) 性化製藥場景，在未來也有可能應用到加速藥物產(chan) 品早期開發上。

2）TNO

荷蘭(lan) 應用科學研究組織TNO（The Netherlands Organization for Applied Scientific Research）是荷蘭(lan) 國家政府在1932年成立的獨立研究機構，在多材料複合打印和高速打印方向上有著較深的技術積累。近年來TNO開始進軍(jun) 3D打印食品和藥物領域，並應用FDM, SLS, PB等3D打印技術在這個(ge) 領域進行了廣泛的研究和探索。和FabRx類似，TNO在3D打印藥物上的研究方向主要集中在個(ge) 性化製藥，以及利用3D打印加速藥物產(chan) 品早期開發上。他們(men) 針對藥物3D打印開發了基於(yu) FDM、SLS和PB原理的打印機。他們(men) 也把3D打印技術和可在體(ti) 外模擬人類消化係統不同部分功能的InTESTine測試平台結合，研究如何通過3D打印技術實現對藥物口服生物利用度的改善。

3）AstraZeneca

2019年，AstraZeneca（阿斯利康）宣布和全球工業(ye) 噴墨技術領先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D打印設備公司Added Scientific進行合作，探索通過噴墨3D打印技術進行臨(lin) 床個(ge) 性化用藥的工業(ye) 化生產(chan) 的可行性。

Multiply Labs和DiHeSys則主要致力於(yu) 使用FDM技術開發個(ge) 性化製藥的生產(chan) 設備，實現3D打印技術在個(ge) 性化藥物製備的終端應用。

4）Multiply Labs

Multiply Labs是一家位於(yu) 美國南舊金山的初創公司，2016年由來自麻省理工學院的工程師和米蘭(lan) 大學的藥學科學家共同設立。Multiply Labs主攻個(ge) 性化定製藥物和營養(yang) 劑，通過三步法製備個(ge) 性化藥物劑型，第一步利用FDM打印具有不同厚度的膠囊殼，通過改變膠囊殼的材料與(yu) 厚度調節藥物釋放的時間和部位；第二步是依據第一步得到的參數製作膠囊模具，采用注塑成型（Injection Molding, IM）的方式批量生產(chan) 膠囊殼；第三部采用自動化的填充生產(chan) 線向膠囊殼中填充藥物或營養(yang) 劑。不同的藥物可置於(yu) 同一個(ge) 膠囊的不同腔室中實現複方，從(cong) 而提高病人的順應性。

5）DiHeSys

初創公司DiHeSys Digital Health Systems於(yu) 2018年成立於(yu) 德國。公司的主營業(ye) 務為(wei) 麵向醫院藥房和門診的個(ge) 性化製藥，主要通過FDM技術打印製備含有多種藥物的多層片。公司計劃於(yu) 2021年第一季度在歐洲醫院開展個(ge) 性化給藥臨(lin) 床試驗。公司同時開發和生產(chan) 2D/3D打印機、部件和相關(guan) 軟件用於(yu) 銷售。DiHeSys在2020年12月份最新公開的一篇專(zhuan) 利中，展示了一種通過噴墨打印可拚接的藥物單元製備緩控釋藥物劑型的構思，預示著公司下一步也會(hui) 在噴墨打印製藥的方向上進行探索。

和3D打印藥物商業(ye) 化產(chan) 品開發和生產(chan) 這個(ge) 方向相比，推動3D打印技術融入個(ge) 性化醫療的場景麵臨(lin) 著更多挑戰和更長的實現周期。但是，3D打印極高的靈活性以及按需生產(chan) 的能力使得它在個(ge) 性化製藥上的潛力也很巨大，也是未來製藥的發展方向之一。除了法規和監管需要有重大突破，3D打印個(ge) 性化藥物還需要從(cong) 製藥材料、製藥流程、質量管理、藥品銷售等多個(ge) 環節進行規範才能確保3D打印個(ge) 性化藥品的安全性。

3. 藥物3D打印早期概念研究

目前，全球藥物3D打印領域的大多數機構都在早期概念研究階段。大型跨國藥企如拜耳、葛蘭(lan) 素史克和輝瑞主要通過設立跨部門虛擬3D打印小組，進行全球情報調研，內(nei) 部采用商用3D打印機進行初步研究，外部和科研機構合作進行課題研究和發表論文。高校研究機構包括英國諾丁漢大學的Roberts CJ 研究組、英國中央蘭(lan) 開夏大學的Alhnan MA研究組、美國密西西比大學的Repka MA研究組等，研究課題基本集中在1到2個(ge) 3D打印技術領域，目前均處於(yu) 概念期。諾丁漢大學擁有英國國家增材製造中心，其Roberts CJ 研究組的研究主要集中在使用半固體(ti) 擠出（SSE）和按需噴墨打印（DOD）開發緩控釋3D打印藥物劑型，並和葛蘭(lan) 素史克聯合發表相關(guan) 研究成果。中央蘭(lan) 開夏大學的Alhnan MA研究組和密西西比大學的Repka MA研究組的研究方向則主要集中在使用FDM聯用熱熔擠出（HME）製備3D打印藥物。

藥物3D打印行業(ye) 發展態勢

1. 藥物3D打印因其快速、靈活和精準控製釋放的特點，將成為(wei) 製藥行業(ye) 的熱點。

經過多年的技術積累，藥物3D打印領域領軍(jun) 型公司已經顯現。和傳(chuan) 統製藥工藝相比，藥物3D打印技術在臨(lin) 床產(chan) 品設計、加速藥物開發和先進生產(chan) 製造等方麵體(ti) 現出了顯著的技術優(you) 勢。這些新技術公司通過產(chan) 品走通法規注冊(ce) 的道路，會(hui) 吸引很多傳(chuan) 統藥企使用這樣的新興(xing) 技術來開發和生產(chan) 藥物。藥物3D打印公司通過和傳(chuan) 統藥企的技術合作，共同探索更多的研發、生產(chan) 和商業(ye) 應用的場景，加速新技術的日臻完善和廣泛使用。

2. 藥物3D打印在規模化生產(chan) 和個(ge) 性化用藥兩(liang) 個(ge) 方向上都展現出廣闊的應用前景，商業(ye) 潛力巨大。

因為(wei) 個(ge) 性化用藥需要突破更大的法規障礙，同時改變藥物商業(ye) 流通的體(ti) 係，可以預測規模化藥物3D打印會(hui) 首先實現商業(ye) 化的成功。歐洲和美國法規部門都在和藥企合作，積極探索個(ge) 性化用藥的指導原則，助力新技術解決(jue) 患者因個(ge) 體(ti) 差異而產(chan) 生的不同臨(lin) 床需求。中國和美國在藥物3D打印規模化方向上有首發優(you) 勢，歐洲在藥物3D打印個(ge) 性化方向上的研究和應用則更為(wei) 活躍。可以預判，3D打印藥物的商業(ye) 化落地將發生在這些主要藥物市場國家。

3. 藥物3D打印將成為(wei) 未來固體(ti) 製劑開發和生產(chan) ，以及產(chan) 品更新迭代的重要先進技術。

固體(ti) 製劑的生產(chan) 工藝已有100多年的曆史，全球市場規模高達數千億(yi) 美元。相比其他產(chan) 業(ye) 如半導體(ti) 、汽車等，製藥行業(ye) 因其嚴(yan) 格的法規監管和技術開發的高難度，自我革新和技術迭代的速度相對較慢。藥物3D打印是可見的最有能力改變藥物製造的技術。2017年，美國FDA發布促進新興(xing) 技術用於(yu) 製藥的行業(ye) 指南，其中3D打印和連續化生產(chan) 是重要的戰略方向。

4. 藥物3D打印是智能製藥的核心技術，將推動製藥行業(ye) 邁入智能製藥新時代。

藥物3D打印是基於(yu) 計算機模型的數字化生產(chan) 技術，它構建了數字化製藥的基礎。通過對藥用3D打印設備和產(chan) 線的設計，其他先進的信息化技術比如大數據、人工智能（Artificial Intelligent, AI）、物聯網（Internet of Things, IoT）以及精密的在線物理和化學檢測技術，均可用於(yu) 製藥的生產(chan) 流程和質量管理，很多生產(chan) 和檢測環節都通過機器人來實現生產(chan) 無人化。同時，可以通過基於(yu) 數據的中央控製係統，對全球的無人化產(chan) 線進行監控、反饋和管理。3D打印藥物在研發和生產(chan) 過程中產(chan) 生的大量工藝和檢測數據，結合技術開發中建立的模型和算法，使得大數據分析和人工智能技術在3D打印藥物開發和生產(chan) 環節得以應用，反饋和優(you) 化整個(ge) 流程，進而實現智能化製藥。